Il bambino tra febbri ricorrenti, febbri periodiche e sindromi autoinfiammatorie

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Premessa

Le sindromi autoinfiammatorie sono un gruppo eterogeneo di malattie dovute a una alterata regolazione dell’immunità innata. Sono dovute infatti a mutazioni di geni che regolano la risposta infiammatoria. Il marcatore biologico di queste condizioni è rappresentato dalla interleukina 1-beta, citochina che risulta particolarmente alta nelle sindromi infiammatorie, e che viene espressa in quantità rilevanti in risposta a stimoli stressanti o infettivi che innescano la risposta infiammatoria. L’iperespressione di IL-1 beta provoca un aumento della secrezione di chemochine e citochine proinfiammatorie, proteine cioè che attivano la risposta infiammatoria attraverso il reclutamento di neutrofili e la liberazione di ulteriori mediatori con conseguente vasodilatazione, edema e stimolo dei recettori cellulari e neuronali. In alcune malattie si osservano un aumento della sintesi di interferone e una associazione con malattie autoimmuni, in relazione ad un link di predisposizione individuale tra infiammazione, autoimmunità e immunodeficienza.

Quadri clinici

Alcune di queste malattie hanno il profilo clinico delle febbri ricorrenti o febbri familiari ricorrenti: le più note sono la Febbre Familiare Mediterranea (FMF), le Sindromi Periodiche Associate alla Criopirina (CAPS), la Sindrome Periodica Associata al Recettore del Fattore di Necrosi Tumorale TNF (TRAPS) e il Deficit di Mevalonato-Chinasi (MKD), la sindrome PAPA, che sta per Artrite Piogenica, Pioderma Gangrenoso e Acne, caratterizzata dall'insorgenza precoce di episodi ricorrenti di flogosi acuta asettica delle articolazioni, che generalmente si verificano nei primi due decenni di vita, seguite dalle tipiche lesioni cutanee nella terza decade, contestualmente alla riduzione della sintomatologia artritica.

Febbre Familiare Mediterranea

La FMF è una malattia monogenica secondaria a mutazioni del gene MEFV, il cui locus è nel braccio corto del cromosoma 16 (p13) ed è tipicamente caratterizzata da episodi di febbre, artralgie, afte orali, rash cutanei, sierositi con tendenza alla risoluzione spontanea dopo un periodo di tempo variabile da 1 a 4 giorni e dalla ricorrenza in genere mensile. L’anomalia nei meccanismi di regolazione dell’infiammazione è legata ad un eccesso di produzione di interleukina 1. I sintomi cominciano entro i 20 anni e i quadri clinici sono più gravi e rilevanti in rapporto alla precocità dell’esordio. Gli attacchi possono riconoscere come fattore scatenante un episodio infettivo, lo stress, l’esposizione al freddo o ad alcuni farmaci ed alimenti. Contestualmente si osserva un aumento di alcuni indici di flogosi, la PCR, la VES, la sieroamiloide A. I sintomi gastrointestinali sono comuni nelle febbri familiari. Il dolore addominale è molto frequente (90% dei casi) e può simulare in alcuni casi una appendicite acuta. In altri casi si osservano vomito e diarrea oppure stipsi ostinata e dolori addominali funzionali.

Malattia di Kawasaki

Molti dei sintomi delle sindromi autoinfiammatorie sistemiche sono simili a quelli che si possono riscontrare nella malattia di Kawasaki, in particolar modo febbre alta e con esordio improvviso, sierositi, pericardite, linfoadenite, rash cutaneo, interessamento periorale e periorbitario. Un aumento marcato degli indici di flogosi, piastrinosi, anemia e ipoalbuminemia sono comuni in entrambe le condizioni, che richiedono pertanto una attenta diagnosi differenziale, complicata dal fatto che in alcune sindromi autoinfammatorie possono riscontrarsi lievi e transitorie alterazioni coronariche che simulano quelle osservabili in molti pazienti con classica malattia di Kawasaki. 

PFAPA

Molto nota come causa di febbre ricorrente è la PFAPA, acronimo che deriva dalle iniziali in lingua inglese di febbre periodica, stomatite aftosa, faringite e linfoadenite cervicale. È una malattia ad eziologia non identificata, non infettiva e non contagiosa, che può essere esacerbata da episodi infettivi intercorrenti, caratterizzata dalla periodicità della sua ricorrenza (mensile) e dalla sensibilità al trattamento.

Conclusioni

Non sempre i casi di febbre periodica ricevono un chiaro inquadramento nosologico, anche per la grande eterogeneità eziologica e l’esistenza di forme rare di difficile approccio diagnostico molecolare. I pazienti vanno però sempre valutati con attenzione dal punto di vista clinico e inseriti in un protocollo di follow-up longitudinale per valutare l’eventuale modifica del quadro nel tempo e l’emergenza di elementi utili per un indirizzo diagnostico che possa essere la premessa per un trattamento personalizzato e di precisione.

Fonti

  • Maria Cristina Maggio, Isabella Ceccherini, Alice Grossi, Marco Gattorno, Giovanni Corsello. PAPA and FMF in two siblings: possible amplification of clinical presentation? A case report. Ital J Pediatr. 2019 Aug 23;45(1):111. doi: 10.1186/s13052-019-0705-z.

     

    Giulio Cavalli, Serena Colafrancesco, Giacomo Emmi, Massimo Imazio, Giuseppe Lopalco, Maria Cristina Maggio, Jurgen Sota, Charles A Dinarello. Interleukin 1α: a comprehensive review on the role of IL-1α in the pathogenesis and treatment of autoimmune and inflammatory diseases. Autoimmun Rev. 2021 Mar;20(3):102763. doi: 10.1016/j.autrev.2021.102763. Epub 2021 Jan 20.

     

    Maria Cristina Maggio, Giovanni Corsello. FMF is not always "fever": from clinical presentation to "treat to target". Ital J Pediatr. 2020 Jan 15;46(1):7. doi: 10.1186/s13052-019-0766-z.

     

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